自崇祯元年（1628年）起，中国北方大旱，[15]赤地千里，寸草不生，《汉南续郡志》记，“崇祯元年，全陕天赤如血。五年大饥，六年大水，七年秋蝗、大饥，八年九月西乡旱，略阳水涝，民舍全没。九年旱蝗，十年秋禾全无，十一年夏飞蝗蔽天……十三年大旱……十四年旱”。崇祯朝以来，陕西年年有大旱，百姓多流离失所。
崇祯二年五月正式议裁陕北驿站，驿站兵士李自成失业。
崇祯三年（1630年）陕西又大饥，陕西巡按马懋才在《备陈大饥疏》上说百姓争食山中的蓬草，蓬草吃完，剥树皮吃，树皮吃完，只能吃观音土，最后腹胀而死，[16]
崇祯六年（1633年），“全陕旱蝗，耀州、澄城县一带，百姓死亡过半”。
崇祯七年（1634年），家住河南的前兵部尚书吕维祺上书朝廷：“盖数年来，臣乡无岁不苦荒，无月不苦兵，无日不苦挽输。庚午（崇祯三年）旱；辛未旱；壬申大旱。野无青草，十室九空。……村无吠犬，尚敲催征之门；树有啼鹃，尽洒鞭扑之血。黄埃赤地，乡乡几断人烟；白骨青磷，夜夜似闻鬼哭。欲使穷民之不化为盗，不可得也”。旱灾又引起蝗灾，使得灾情更加扩大。河南于崇祯十年、十一年、十二年、十三年皆有蝗旱，“人相食，草木俱尽，土寇并起”，其饥民多从“闯王”李自成。崇祯十三、十四年，“南北俱大荒……死人弃孩，盈河塞路。”
瘟疫爆发
崇祯十三年（1640年），顺德府、河间府和大名府均有大疫，并且是烈性传染病的流行，“瘟疫传染，人死八九”。
崇祯十四年（1641年），疫情进一步发展。在大名府，“春无雨，蝗蝻食麦尽，瘟疫大行，人死十之五六，岁大凶”。死亡人口的比率相当高。广平、顺德、真定等府，类似的记载相当多。左懋第督催漕运，道中驰疏言：“臣自静海抵临清，见人民饥死者三，疫死者三，为盗者四。米石银二十四两，人死取以食。惟圣明垂念。”[17]这时华北各省又疫疾大起，朝发夕死。“至一夜之内，百姓惊逃，城为之空”。[18]
崇祯十四年（1641年）七月，疫疾从河北地区传染至北京，病名叫“疙瘩病”，“夏秋大疫，人偶生一赘肉隆起，数刻立死，谓之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春间又有呕血者，或一家数人并死。”[19]“疙瘩”是对腺鼠疫患者的淋巴结肿大的称呼。
崇祯十六年（1643年）夏秋间发生的腺鼠疫至崇祯十七年（1644年）春天转化为肺鼠疫。北京城中的人口死亡率大约为40%甚至更多，十室九空。[20]北京郊区的疫情也很严重。在通州，“崇祯十六年癸未七月大疫，名曰疙疽病，比屋传染，有阖家丧亡竟无收敛者”。昌平州的记载中称为“疙疽病”，而且“见则死，至有灭门者”。河间府景县“崇祯十六年大疫，病者吐血如西瓜水立死。”
崇祯十六年（1643年）八月，天津爆发肺鼠疫：“上天降灾，瘟疫流行，自八月至今（九月十五日），传染至盛。有一二日亡者，有朝染夕亡者，日每不下数百人，甚有全家全亡不留一人者，排门逐户，无一保全。”[21]
崇祯十七年（1644年），天津督理军务骆养性说，“昨年京师瘟疫大作，死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收敛者。”[22]
崇祯十七年（1644年）秋天，鼠疫南传至潞安府，“病者先于腋下股间生核，或吐淡血即死，不受药饵。虽亲友不敢问吊，有阖门死绝无人收葬者”。[23]
山西鼠疫也向周边省份传播。崇祯七、八年间兴县人民因避疫而逃之一空，有可能将鼠疫传播到相邻的地区。从兴县过黄河，就是陕西的延安府和榆林府，崇祯九年至十六年，榆林府和延安府属县相继发生大疫，如崇祯十年“大瘟，……米脂城中死者枕藉，十三年，夏又大疫，十五年，……大疫，十六年，稔，七月郡城瘟疫大作”。
江南在崇祯十三年（1640年）遭大水，崇祯十四年（1641年）有旱蝗并灾，崇祯十五年持续发生旱灾和流行大疫。地方社会处在了十分脆弱的状态，盗匪与流民并起，各地民变不断爆发。[24]
据史学家不完全统计，明代万历和崇祯年间两次鼠疫大流行中，华北陕、晋、冀3省死亡人数至少在千万人以上。鼠疫的流行与旱灾、蝗灾及战乱的接踵而至，明王朝抵不住清兵南下，也就在情理之中。令人惊奇的是，蔓延多年的鼠疫在清顺治元年（1644年）后就消散得无影无踪，华北各地风调雨顺，社会经济开始复苏。[25]
内忧外患
参见：明末农民战争
为剿流寇，崇祯帝先用杨鹤主抚，后用洪承畴，再用曹文诏，再用陈奇瑜，复用洪承畴，再用卢象升，再用杨嗣昌，再用熊文灿，又用杨嗣昌，十三年中频繁更换围闯军的将领。这其中除熊文灿外，其他都表现出了出色的才干。然用人存疑，以至责无成效皆功亏一篑。李自成数次大难不死，后往河南聚众发展。[26]
此时北方皇太极又不断骚扰入侵，明廷苦于两线作战，每年的军费“三饷”开支高达两千万两以上，国家财政早已入不敷出，缺饷的情况普遍，常导致明军内部骚乱哗变。崇祯帝求治心切，《春明梦余录》记述：“崇祯二年十一月，以司礼监太监沈良住提督九门及皇城门，以司礼监太监李凤翔总督忠勇营”；[27]中后金反间计，杀袁崇焕。[28]
随着局势的日益严峻，崇祯帝的滥杀也日趋严重，[29]总督中被诛者七人，[30]巡抚被戮者十一人。[31]朱由检亦知不能两面作战，私底下同意议和。但明朝士大夫鉴于南宋的教训，皆以为与满人和谈为耻。因此崇祯帝对于和议之事，始终左右为难，他暗中同意杨嗣昌的议和主张，但一旁的卢象升立即告诉崇祯帝说：“陛下命臣督师，臣只知战斗而已！”，朱由检只能辩称根本就没有议和之事，卢象升最后战死沙场。明朝末年就在和战两难之间，走入灭亡之途。[32]
崇祯十五年（1642年），松山、锦州失守，洪承畴降清，崇祯帝又想和清朝议和，兵部尚书陈新甲因泄漏议和之事被处死，与清兵最后议和的机会也破灭了。崇祯十七年（1644年）明王朝面临灭顶之灾，崇祯帝召见阁臣时悲叹道：“吾非亡国之君，汝皆亡国之臣。吾待士亦不薄，今日至此，群臣何无一人相从？”在陈演、光时亨等反对之下未能下决心迁都南京。[33-34]
此时，农民军起义已经十多年了，从北京向南，南京向北，纵横数千里之间，白骨满地，人烟断绝，行人稀少。崇祯帝召保定巡抚徐标入京觐见，徐标说：“臣从江淮而来，数千里地内荡然一空，即使有城池的地方，也仅存四周围墙，一眼望去都是杂草丛生，听不见鸡鸣狗叫。看不见一个耕田种地之人，像这样陛下将怎么治理天下呢？”[35]崇祯帝听后，潸然泪下，叹息不止。于是，为了祭祀难民和阵亡将士和被杀的各位亲王，崇祯帝便在宫中大作佛事来祈求天下太平，并下诏罪己诏，催促督师孙传庭赶快围剿农民军。[36]
煤山殉国
崇祯十六年（1643年）正月，李自成部克襄阳、荆州、德安、承天等府，张献忠部陷蕲州，明将左良玉逃至安徽池州。崇祯十七年（1644年），三月一日，大同失陷，北京危急。初四日，崇祯帝封吴三桂为平西伯，飞檄入卫京师，起用吴襄提督京营。六日，李自成陷宣府，太监杜勋投降，十五日，大学士李建泰投降，李自成部开始包围北京，明王朝面临灭顶之灾。明军在与农民起义军和清军的两线战斗中，屡战屡败，已完全丧失战斗力。
三月十七日，农民起义军围攻京城。十八日晚，崇祯帝与贴身太监王承恩登上煤山（也称万寿山，今北京景山），远望着城外和彰义门一带的连天烽火，只是哀声长叹，徘徊无语。李自成军攻入北京。太监王廉急告皇帝，崇祯帝在宫中饮酒长叹：“苦我民尔！”太监张殷劝皇帝投降，被一剑刺死。崇祯帝命人分送太子、永王、定王到勋戚周奎、田弘遇家。回宫后写下诏书，命成国公朱纯臣统领诸军和辅助太子朱慈烺。又命周皇后、袁贵妃和3个儿子入宫，简单叮嘱了儿子们几句，命太监将他们分别送往外戚家避藏。他又哭着对周皇后说：“你是国母，理应殉国。”周皇后也哭着说：“妾跟从你18年，陛下没有听过妾一句话，以致有今日。现在陛下命妾死，妾怎么敢不死?”说完解带自缢而亡。崇祯帝转身对袁贵妃说：“你也随皇后去吧!”袁贵妃哭着拜别，也自缢。崇祯帝召来15岁的长平公主，流着泪说：“你为什么要降生到帝王家来啊!”说完左袖遮脸，右手拔出刀来砍中了她的左臂，接着又砍伤她的右肩，她昏死了过去。[37-38]同时也挥剑刺死了自己年仅六岁的幺女—昭仁公主。